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新冠口服药即将问世?四季度关注这4家公司3期临床揭盲 | 见智研究所
发布日期:2021-09-08 15:31    点击次数:130
 

新冠爆发一年多来,国际社会持续受到了巨大冲击,感染者人数仍在不断攀升。随着新冠在世界范围内跨地域大量传播,其rna序列不断发生变异,产生出以Delta毒株为主的变种。变种对比原始毒株具备免疫逃逸和传播速度优势,使针对疫情的公卫举措更加艰难。

相比已成为主流抗疫手段的疫苗,一款高效的口服药能获得多种优势,包括在病患和易感人群中更高的接受度、便于运输储藏和全球分发、易于扩产降本等。因此,能够大幅缩短病程或降低重症概率的口服药物一经面市,很可能意味着对抗疫情的重大转折。人类社会或将凭借此类药物逐步克服疾病恐惧,恢复正常运行。

新冠口服药临床进展是本文关注的重点。

4款处于临床3期的口服新冠药物

华尔街见闻·见智研究所一直持续追踪着主流新冠口服药方案进展。从9月到年底,全球4款主要的新冠口服药将逐一披露3期临床数据。3期临床结果的公布对抗疫药物研发是至关重要的里程碑,一般在3期中期数据统计结束发布后,研发方就可以申请EUA(紧急使用授权),EUA获批即意味着药物可合法上市。至于正式批准,制药公司一般在后期通过提交更详尽的药效和安全性数据进行申请。

目前临床中的新冠特效药,主要围绕从新冠病毒入侵人体细胞到病毒复制再到排出过程的各个节点进行阻断。主要包括:

ACE2-TMPRSS2抑制剂:阻止新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)和ACE2结合,或调控跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)以降低新冠病毒S蛋白和ACE2的结合,从而阻止新冠病毒进入宿主细胞。

主蛋白酶抑制剂:通过抑制新冠病毒3CL蛋白酶阻止病毒RNA复制。

RNA聚合酶抑制剂:通过将病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RNA-dependentRNApolymerase,RdRP)整合进RNA链,阻止病毒RNA的复制。

全球针对新冠病毒有多款小分子抗病毒候选药物处于临床3期研究阶段,其中最重磅的4款产品包括:开拓药业的AR拮抗剂普克鲁胺(III期),默克的RNA聚合酶抑制剂Molnupiravir(III期),罗氏的RNA聚合酶抑制剂AT-527(III期),辉瑞的3CL蛋白酶抑制剂PF-07321332(III期)。

根据临床登记数据,华尔街见闻·见智研究所预计,这4款口服新冠药物都有望在今年Q3-Q4陆续披露3期临床数据,如果取得积极结果,进展快的产品有望于2021年底前在欧、美及南美等地获得紧急使用授权(EUA)上市。

针对原始毒株和变异病毒,在原理上推论口服药都是有用的,并且目前开发的口服药靶点选择都非常保守,因此可以变异的可能性基本没有。

但是,对于不同症状程度的病人,各款药物之间的效果差距比较大。从小规模的前期数据上看,口服药普遍对不用住院的轻中症患者有明显效果,能够阻断病毒感染或复制,快速降低病毒载量,大幅降低患者症状转重的可能。从这个角度看,新冠口服药和流感口服药奥司他韦(达菲)、玛巴洛沙韦(速福达)的作用相似。

而对于住院的重症患者,大部分通过抑制病毒复制原理的药物则效果不是特别好,因为重症患者本身多有细胞因子风暴等其他病征,单纯抑制病毒对这些症状很难起到逆转作用。但是,能显著降低重症发生率,缩短患者痊愈时间,这两种疗效一经证实,口服药在新冠治疗中也将发挥重要作用。

四款药物原理及临床进展

1、普克鲁胺(GT0918)——开拓药业

普克鲁胺是开拓药业研发的一款AR(雄激素受体androgenreceptor)拮抗剂。据开拓药业相关研究,普克鲁胺通过抑制雄激素受体功能,从转录水平下调ACE2和TMPRSS2的表达,进而阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。

细胞膜上的ACE2是新冠病毒Covid-19的受体,通过结合新冠病毒刺突蛋白(S蛋白)的S1结构域,允许病毒进入宿主细胞。而跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)对病毒S蛋白和ACE2均有剪切作用,使得二者更易结合,从而促进病毒进入宿主细胞。激活的雄激素受体(androgenreceptor,AR)则可诱导跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)的表达。

普克鲁胺原本是一款治疗前列腺癌的药物,据说因偶然观察到前列腺癌患者似乎在新冠恶化程度上低于普通人,开拓药业在2020年2月通过实验发现,普克鲁胺可以降解ACE2和TMPRSS2蛋白。同时跟其他的AR药物相比,普克鲁胺还可以进一步调低AR基因表达,因此更具备治疗新冠的可能性。

公司将此结论发表后,引起巴西一位学者的关注,并开启了研究者发起临床试验(即三方研究者而非药物研发者执行的试验),报告出显著效果。公司接下来利用此数据,在全球多地滚动提交申请,进行大规模3期临床试验。目前已获得巴拉圭的紧急使用授权,多个主流国家正在审批中。

而对于新冠重症患者,普克鲁胺可能存在另一条通路,能够抑制免疫风暴和炎症风暴,但目前仍未被证实。此外,该款药物可能还具备某些未被发现的作用于新冠病毒之疗效机制。

值得一提的是,开拓于9月1日午间公告:

开拓药业已获得国家药品监督管理局批准,于中国进行普克鲁胺片拟用于治疗新型冠状病毒肺炎的针对轻中症和住院重症患者两项3期临床试验。

这也是第一个在中国大陆开展3期临床的新冠口服药。

对外授权方面,

今年7月,开拓药业与复星医药就普克鲁胺治疗新冠在印度和28个非洲国家的商业化达成合作协议,根据协议条款,复星医药产业将获得普克鲁胺在合作区域的独家注册和商业化销售权益,并就此支付开拓药业不超过人民币5.6亿元款项,包含首付款、开发里程碑约人民币1.1亿元以及商业化里程碑不超过人民币4.5亿元。此外,开拓药业将基于普克鲁胺在合作区域内的未来净销售额,分级收取不低于利润总额50%的部分作为销售提成。

8月,开拓再与ETANA就普克鲁胺治疗COVID-19在印度尼西亚的商业化达成合作。

华尔街见闻·见智研究所认为,开拓的普克鲁胺在新冠轻中重症上都有治疗潜力,以临床登记数据来看,普克鲁胺有望成为目前在研4款口服药中最先揭盲的一款。此外,普克鲁胺在重症患者上的疗效可能与目前尚未发现的机制有关,比如对炎症风暴的作用还未有研究结论公布。

主要临床试验进展:

①巴西研究者发起的试验,针对新冠重症患者(已完成)

此前,普克鲁胺在巴西的研究者发起临床中的对安慰剂的新冠重症患者的实验中效果优异,590例患者,1:1分配治疗组和安慰机组,14天给药,所有结果p\u0026lt;0.0001。

具体数据来看普克鲁胺vs.安慰剂

死亡率:3.7%vs.47.6%

平均住院时间(天):5vs.14

插管比例:4.4%vs.52.7%

无需吸氧比例:92.5%vs.33.3%

2周仍在住院比例:32.8%vs.89.1%

临床改善时间(天):3vs.19

②美国注册,针对门诊新冠轻中症患者的临床3期试验(正在进行)

研究方式:比较GT0918加标准护理(Standard of care, SOC)与安慰剂加SOC。约668名受试者将随机分配到GT0918加SOC或安慰剂加SOC组。

入组标准:出现症状后5天内有一种或多种轻度或中度症状与COVID-19相关的症状。

主要终点:28天内住院率。

预计主要完成时间:2021年8月24日

③美国注册,针对住院新冠患者的临床3期试验(正在进行)

研究方式:该研究是多中心试验,将在全球约80个地点进行。比较GT0918+SOC与安慰剂+SOC。约1030名受试者将以1:1的比例随机分配到GT0918加SOC或安慰剂加SOC组。

入组标准:本研究的目标人群是在随机分组后72小时内患有COVID-19疾病且SARS-CoV-2病毒检测呈阳性的住院受试者。

主、次要终点:GT0918/安慰剂将在饭后约30分钟内每天口服一次300mg,持续14天,或直至根据调查人员的判断出院(以较晚发生者为准),安全性随访将持续至第60±3天。主要终点是到第30天持续恢复的时间,关键的次要终点是30天死亡率。

预计主要完成时间:2022年6月

2、Molnupiravir (MK-4482) ——默克/Dohme

Molnupiravir是一款RNA聚合酶抑制剂,为核苷类似物N4-羟基胞苷(NHC)的口服前体药物,口服进入血液后代谢生成NHC,病毒的RNA聚合酶(RNA-dependentRNApolymerase,RdRP)会错误使用NHC-三磷酸,而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作为催化底物。

NHC会使病毒RNA复制掺入大量A和G,从而导致RNA产物发生突变。包含诱变产物的RdRp-RNA复合物的结构分析表明,NHC可以与RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对,从而使该药物逃避校对并让病毒合成突变的RNA。这种两步诱变机制可能适用于各种病毒聚合酶,因此Molnupiravir可能具有广谱抗RNA病毒的活性。

美国II期临床试验显示:给药第5天,在有症状(symptoms)的非住院患者中,Molnupiravir组患者咽拭子样本病毒传染力为0.85%(1/117),安慰组为11.1%(6/54)。2021年4月15日,默克决定推进800mgBID剂量Molnupiravir在治疗轻中度COVID-19患者的III期双盲研究。但默克已经放弃针对住院重症患者的II期试验。此前市场认为该药物可能存在的基因毒性可能是阻碍该款药物上市的障碍,但通过目前的临床数控看,相关副作用在可接受范围内。

2021年6月9日,默克宣布和美国政府达成新冠特效药Molnupiravir采购意向协议,一旦未来Molnupiravir通过FDA的EUA批准,美国政府将采购12亿美元、折合170万人份的产品,美国定价约为705美元/人,大幅低于瑞德西韦的2340美元/人。

华尔街见闻·见智研究所认为,目前默克的Molnupiravir是针对新冠轻中症患者数据效果较好的药物,不过默克放弃Molnupiravir针对住院患者II期临床也意味着RNA聚合酶抑制剂在针对重症患者上效果不好,此情形或由药物作用原理所致。9月1日,默克宣布进行Molnupiravir对暴露后预防的3期临床试验,这意味着Molnupiravir的使用场景潜力进一步扩大。

除了试验数据优秀外,美国政府也已经对Molnupiravir下了意向订单,只要通过FDA的EUA即可大量供应。默克CEO曾在业绩电话会上表示,Molnupiravir针对新冠轻中症的3期临床试验数据最快将在9月发布,投资者需要密切关注该时点。届时除了默克本身,相关CMO公司也可能受到影响。

主要临床试验进展:

①美国注册,针对门诊新冠轻中症患者的临床3期试验(正在进行)

研究方式:该研究是多中心试验,比较MK-4482与安慰剂针对轻中型成年新冠患者疗效。约1850名受试者将随机分配到实验组和安慰剂组。

入组标准:出现症状后5天内有一种或多种轻度或中度症状与COVID-19相关的症状。

主、次要终点:800mgMolnupiravir每12小时口服一次,共5天(共10剂)。根据第29天住院和/或死亡的参与者百分比评估,Molnupiravir优于安慰剂。主要终点:受试者住院和/或死亡的参与者百分比(时间范围:最多29天);次要终点:受试者持续症状改善或消退时间。

预计主要完成时间:2021年11月8日

②2021年7月12日,印度Hetero公司公布了Molnupiravir在印度的开放性III期临床试验数据,试验入组1218例患者,评估Molnupiravir(800mgBID)联合SOCvs.SOC在轻症患者中的有效性和安全性。Molnupiravir在症状改善、转阴率和住院率等多个指标上表现出良好的治疗效果。(该试验并未登记在ClinicalTrials网站)

③针对暴露后预防的3期临床(官网链接,还未在ClinicalTrials网站查到)

默克在9月1日宣布新开了Molnupiravir针对暴露后预防的3期临床试验,对象是新冠患者的密切接触对象(处于同一住所)。给药方式是800mg每12小时一次,连续5天。研究终点是14天内感染比例。

由于数据还未在ClinicalTrials查到,华尔街见闻·见智研究所后续将会持续更新该临床动态。

3、AT-527——罗氏/Atea

AT-527(RO7496998)也是RNA聚合酶抑制剂,AT-527进入人体后可转化为游离碱AT-511(抗新冠病毒EC90达到0.47μM),随后能够生成抗新冠病毒活性更高的三磷酸代谢产物AT-9010,体外抗新冠病毒活性较Molnupiravir高5-8倍。由于AT-527可以靶向包括RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP)在内的两种对病毒RNA复制和转录至关重要的聚合酶,因此对新冠病毒具有独特的双重抑制机制。

该药物由Atea公司研发,罗氏以3.5亿美元前期付款和后续里程碑付款获得了AT-527在美国以外治疗COVID-19的权益。公司认为,该款药物不但可以作为口服疗法治疗住院COVID-19患者,而且可能成为非住院患者的首个口服治疗选择,还具有作为暴露后预防性治疗的潜力。

2021年6月30日,Atea公司发布了AT-527临床II期双盲治疗住院患者的初步数据:62例患者,550mgBID,给药5天,在接受治疗的第2天,与安慰剂相比,AT-527组的病毒载量下降了0.7log(80%);在第14天,AT-527组47%的患者转阴,安慰机组22%的患者转阴。

华尔街见闻·见智研究所认为AT-527的2期数据目前看来不如Molnupiravir,但公司表示未来有潜力用作暴露后预防性治疗可作为关注点。同时,公司在临床设计上与默克也采取了差异性方案,以症状开始缓解时间作为主要目标,预计年内将有3期数据公布。

主要临床试验进展:

①美国注册,针对门诊新冠轻中症患者的临床3期试验(正在进行)

研究方式:该研究是多中心试验,比较AT-527与安慰剂针对轻中型成年和青少年新冠患者疗效。约1386名受试者将随机分配到实验组和安慰剂组。

入组标准:出现症状后5天内有一种或多种轻度或中度症状与COVID-19相关的症状。

主、次要终点:口服550mgAT-527,每天两次(BID),持续5天。主要终点:缓解或改善COVID-19症状的时间(21.5小时)[时间范围:最多29天]新症状的缓解被定义为从随机化到分数保持为0或1至少21.5小时的时间长度;次要终点:缓解或改善COVID-19症状的时间(43小时)[时间范围:最多29天]新症状的缓解被定义为从随机化到分数保持0或1至少43小时的时间长度。

预计主要完成时间:2021年8月3日

4、PF-07321332——辉瑞

辉瑞除了在新冠疫苗上大放异彩,口服药方面也取得快速突破,华尔街见闻·见智研究所曾在文章中专门分析过PF-07321332。

PF-07321332是一款3CL蛋白酶抑制剂,它在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用,其潜在优势是对目前所有的新冠病毒变种都可以产生作用。

PF-07321332单药在分子水平对新冠病毒的抑制活性IC50为19nM,在可表达ACE2蛋白的人气道上皮细胞、HeLa和A549细胞中PF-07321332单药对病毒抑制活性EC50分别为62、99和56nM,表现出良好的抗病毒活性。

华尔街见闻·见智研究所认为,辉瑞的PF-07321332具备广谱抗新冠病毒能力,意味着其潜力很大,虽然理论上病毒仍可能发生变异逃过其作用机制,但实际发生的机会很小。辉瑞在业绩电话会上同样认为该药物有望在今年4季度获得EUA,目前临床试验中辉瑞采用的是PF-07321332+利托那韦的联合疗法。

主要临床试验进展:

美国注册,针对门诊新冠轻中症患者的临床3期试验(正在进行)

9月1日,辉瑞公告完成新冠药物PF-07321332的轻症2/3期临床首例患者入组给药。

研究方式:该研究是多中心试验,比较PF-07321332/利托那韦与安慰剂针对轻中型成新冠患者疗效。约3000名受试者将随机分配到实验组和安慰剂组。

入组标准:出现症状后5天内有一种或多种轻度或中度症状与COVID-19相关的症状。总研究时间长达24周。

主、次要终点:主要终点:因任何原因导致COVID-19相关住院或死亡的参与者比例[时间范围:第1天至第28天]。次要终点:PF-07321332/利托那韦相对于安慰剂的不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发生率[时间范围:第1天至第34天];新冠迹象/症状的持续/严重时间[时间范围:第1天到第28天]

预计主要完成时间:2021年10月5日

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