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龙头集中上市之际,行业监管却有收紧,实验动物市场的预期会被改变吗?
发布日期:2021-08-13 17:45    点击次数:197
 

近几年,得益于全球生物医药研发市场规模的迅速扩张,作为配套服务的上游,国内实验动物产业及相关企业也得到了蓬勃发展,并在今年掀起了一波上市热潮。

日前,上海南方模式生物科技股份有限公司(下称“南模生物”)科创板首发上市申请获上市委审议通过,这也意味着,科创板有望迎来首家实验动物上市公司。

紧随其后的是江苏集萃药康生物科技股份有限公司(下称“集萃药康”),公司刚于上月递交了科创板IPO上市申请。另外,百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司(下称“百奥赛图”)也在今年年初启动了上市辅导。据媒体报道,公司计划今年赴港上市,最快第三季度正式向港交所递交招股说明书。

这三家公司的主业均聚焦于实验动物中的基因修饰动物模型这个新兴方向,并且正好是这个细分市场中的三家本土头部企业。短短几年就将走出几家上市公司,基因修饰动物模型(实验动物)因此被很多人看作是一门好生意。

但是,也有人并不这么认为。“(实验动物)这个行业的特性决定其发展必然受限,也会受到更多监管。”有观点这样指出。

而也就是在日前,科技部网站的一纸公告,显示实验动物行业的监管政策已经开始在收紧。

最前沿:用基因编辑技术做动物模型

实验动物是指经人工培育或人工改造,遗传背景明确、来源清楚,且携带的微生物可控,可用于疾病模拟、药效试验、毒理分析等科学研究的国家法律规定物种,如小鼠、大鼠、犬、猴等。

其中,小鼠是继人类之后第二种完成全基因组测序的哺乳动物,其基因组与人类高度同源,组织器官结构和细胞功能与人类相似,世代周期短,繁殖能力强,是目前应用最为广泛的实验动物。

在医学领域,实验动物(动物模型)是难以被替代的关键资源。新药的筛选、新药安全性评估、药效检测等研究工作,都需要在动物身上完成。

新药的研发通常可分为药物发现、临床前研究和临床研究等多个阶段,其中药物发现和临床前的研究均主要利用实验动物模型完成。 因此,我们所说的“临床前研究”往往指的也就是临床前的动物研究,其中既包含毒性研究,也有药物的有效性研究等。

值得一提的是,在国内新药研发正如火如荼的同时,重复研究的现象也越来越严重。针对这个问题,国家药监局有意进行规范,并且在不久前发布了相关指引,即《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的征求意见稿。

对此,有业内人士认为,药监局新政实施以后,抗肿瘤药临床试验的难度将被提高,而为了能更准确、更早地了解在研药物的疗效,尽可能地避免无效的临床研究,因此用实验动物模型进行临床前预测性测试将变得愈加重要。

不同的实验动物可以满足不同的试验目的。比如兔子是眼科常用实验动物;猪的皮肤与人的非常相似,因此猪是研究人类表皮烧伤和其它皮肤损伤较为理想的模型动物;在肿瘤学研究中,最常用的动物模型是小鼠。

从创制技术及来源看,实验动物还可以分成常规型、自然突变型、人工诱导型,基因工程型四大类。

其中,常规实验动物是一类可以正常生长、发育和没有特定疾病表型的实验动物,比如昆明小鼠(Kunming mice,KM小鼠),这是由中国培育并得到广泛应用的远交群小鼠。相比美国,中国常规实验动物品系还很有限,据中国医学科学院医学实验动物所的不完全统计,中国小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠、小型猪等常规实验动物总品系数量不到100种,是美国的10%左右。

患有疾病的实验动物经过长期定向选择形成稳定遗传的品种或品系,即自发突变疾病动物模型。最具代表性的是广泛应用于肿瘤研究的裸鼠,这是一种免疫相关基因突变而形成的免疫缺陷品系;广泛用于2型糖尿病研究的db/db小鼠是瘦素受体突变而形成的肥胖和糖尿病易感品系。

诱发性疾病动物模型是通过各种外界因素作用于动物机体或者某器官,致使其发生病变而形成与人类疾病相似的症状。比如通过持续高脂饮食诱导小鼠产生高脂血症,可用于高血脂、2型糖尿病研究。

以上三种都可以归类于传统的动物模型筛选及制备方法,而基因修饰动物模型则称得上是这个领域的前沿发展方向。

基因修饰动物模型,指的是以实验动物为载体,利用基因编辑技术构造出的、能够模拟人类特定生理、病理、细胞特征的生物模型。借助CRISPR/Cas9等基因编辑技术,不仅可以加快动物模型的建立速度,还能创建出以前没有的动物模型,以帮助科学家们更好地进行药物研究。

需要指出的是,虽然基因修饰动物模型有很多优点,但因为成本更高也更难获得,加上用途存在差异,因此目前并不能完全替代传统的实验动物。

这是一门好生意吗?

作为实验动物行业的新兴细分领域,基因修饰动物模型服务市场发展速度相对更快,市场占比也最大。

据GMI数据推算,2019年全球基因修饰动物模型市场规模约100亿美元,占动物模型服务市场的67%左右,预计2023年将增至141亿美元;2015-2023年CAGR约为9.34%,规模增速略高于动物模型服务市场。

2019年,国内动物模型市场规模约11亿美元,涵盖大小鼠、非人灵长类动物、犬类、斑马鱼等全部动物模型,预计2023年将增至15亿美元左右。其中,基因修饰动物模型市场约为8亿美元,占比超过72%,预计2023年将增至10亿美元左右。

基因修饰动物模型市场成长迅速的一个重要原因是因为创新药研发的“精准化”和“靶向化”,而从实际运用领域看,基因修饰的动物模型也被普遍用于小分子靶向药、大分子抗体药、还有细胞及基因治疗药物的开发当中。

对比欧美,中国实验动物行业起步较晚,发展时间相差约80年,这也是中国常规实验动物品系较少的主要原因。不过,在基因修饰动物模型服务方面,国内外产业发展时间更为接近。虽然目前在关键、共性技术的自主研发,市场成熟度以及产业规模等方面,国内还有一定的追赶空间,但随着新品系资源的逐步增加,这仍然是最有希望赶超国外的一个细分市场。

好的赛道与市场前景,自然更容易吸引企业入局。而从南模生物和集萃药康的招股说明书来看,两家公司的主业正好都是落在了基因修饰动物模型这个热门方向,并且均以开发小鼠模型为主,百奥赛图亦是如此。

不过,这同样会带来赛道拥挤的问题,特别是经过多年的发展,基因编辑的成本和技术门槛其实已经被大大降低,因此随着大量中小企业的涌入,市场竞争不可避免会加剧,并且行业的集中度也不高。

据南模生物招股说明书,在国内约52亿元的基因修饰动物模型市场中,公司所占市场份额仅3%。按动物类型分类,中国市场中大小鼠动物模型市场规模2019年合计约26亿元,公司市场占有率约6%。

在小鼠定制化模型领域,据Frost \u0026amp; Sullivan统计,2019年国内市场规模4.3亿元,四家头部企业占据约30%的市场份额。其中南模生物市场占有率为9.2%,与市场第一的百奥赛图(9.2%)基本持平,集萃药康位居第三位,市场占比6.8%。

图|南模生物在各细分市场的市场占有率

 

另一个不能忽略的风险是由于这个行业的产品(实验动物)是有生命的个体,加上涉及生物安全等问题,因此未来或会面临越来越多的监管和限制。

“实验动物的使用要遵循一定的伦理原则,包括减轻实验动物的痛苦,减少、优化、替代实验动物的使用等,所以实验动物从根本上来说是要尽量减少使用,因此行业的发展难免会受限,并会面临更多监管。”有业内人士这样告诉华尔街见闻。

“另外,提高动物福利、加强生物安全等要求在短期也是大势所趋,但这会大大增加企业的成本。”对方表示。

事实上,新冠疫情发生后,国家对于实验动物行业的监管已经在加强,包括为加强生物安全治理,制定了首部生物安全领域的基本法—《中华人民共和国生物安全法》(《生物安全法》),该法已于2021年4月15日起施行。

同时,新冠疫情也暴露出实验动物管理工作中的一些短板,如实验动物尸体、组织和废物的无害化处理等,相关管理制度尚不健全。

对此,北京已率先在今年启动对《北京市实验动物管理条例》的修订工作。公开资料显示,《北京市实验动物管理条例》制定于1996年,2004年进行了修订,是我国第一部实验动物管理方面的地方性法规。

更重要的是,在国家层面,科技部也开始了对1988年发布的《实验动物管理条例》的全面修订工作,形成《中华人民共和国实验动物管理条例(修订草案征求意见稿)》,并在今年8月3日予以公布。

南模生物与集萃药康的PK

虽然站在同一个风口,两家企业的主营业务结构也基本一致,但是南模生物和集萃药康还是表现出了不一样的增长势头。

南模生物主要为客户提供定制化模型、标准化模型等基因修饰动物模型,以及模型繁育、药效评价及表型分析、饲养服务等相关技术服务。其中,定制化模型、标准化模型及模型繁育三项业务是核心,合计占比接近80%。

图|南模生物主营业务构成

 

集萃药康的主营业务构成主要分为商品化小鼠模型销售、模型定制、定制繁育、功能药效分析、代理进出口及其他业务。其中,商品化小鼠模型销售业务规模最大,占比接近60%;其次是定制繁育,占比超19%。

图|集萃药康主营业务构成

 

2018年-2020年期间,南模生物营业收入分别为1.21亿元、1.55亿元和1.96亿元,营业收入三年复合增长率超27%。同期,集萃药康营业收入分别为5329万元、1.93亿元和2.62亿元,最近三年的营业收入复合增长率高达121.7%。

出现这种差异的原因正在于集萃药康的商品化小鼠模型销售业务规模更大,增长强劲。

集萃药康“商品化小鼠模型销售”业务其实就是南模生物的“标准化模型”业务,但其中除了基因工程品系小鼠模型外,还有部分一般品系的小鼠模型。

据南模生物所称,与定制化模型6-8个月的较长定制周期相比,标准化产品通过先期研发完成模型构建,可以通过保种繁育而长期供应,因此可以实现模型产品的快速交付,供应周期更短、经济效益更高。

虽然最近3年,南模生物的标准化模型收入也实现了持续快速增长,是所有业务中表现最好的,但仍然不及集萃药康,这背后的原因则是因为集萃药康的模型储备更为丰富。据公开资料,截至目前,南模生物研发的标准化模型数量超过6000种,而集萃药康已累计形成超过16,000种标准化模型。

有投资人对华尔街见闻表示,“动物模型的丰富度主要体现的是公司的基因编辑水平和能力,是衡量一个公司技术水平的重要指标,并且也是公司服务能力的体现”。

图|国内外几家头部实验动物公司的模型储备数量比较

 

此外,从综合毛利率看,南模生物与集萃药康相比也有一定差距。但对此南模生物的解释是,这是因为公司与集萃药康制造费用结构存在差异。公司生产基地多采用租金或动物综合管理服务费形式支付,而集萃药康核心生产基地享受免租,生产基地使用成本更低。

图|几家公司综合毛利率比较

 

并且,南模生物与集萃药康生物资产核算存在差异。南模生物不存在生产性生物资产和消耗性生物资产,小鼠相关的饲养繁育成本归集至营业成本核算。而集萃药康将繁殖种鼠和存栏待售的库存鼠分别计入生产性生物资产和消耗性生物资产,将生产性生物资产资本化时点后的相关支出计入管理费用,并将消耗性生物资产减值计入资产减值损失,并未归集至营业成本中。

不过,如果南模生物募投项目—上海砥石生物科技有限公司生物研发基地项目(南方模式生物)能够顺利实施,则投产后南模生物将拥有笼位数量超10万个,有望在一定程度上降低公司营业成本。

值得一提的是,除了动物模型的丰富度(数量)以外,模型的拟人水平也被认为是企业的竞争优势所在。很多药物之所以研发失败,一个原因是没有合适的动物模型,另外,也可能是因为动物模型的拟人程度不够,导致动物实验和临床实验结果差异太大(动物实验预测性不够)。

而从南模生物和集萃药康两家公司的募投项目计划来看,南模生物的重心似乎更多还是放在动物模型资源库的建设上,包括基因修饰模型资源库建设项目和人源化抗体小鼠模型研发项目(基因修饰模型和人源化动物模型本身拟人化程度也较高,均是热门方向)。

集萃药康则在拟人化动物模型的培育上更进了一步。公司表示,传统的实验动物模型缺乏基因多样性,且并非在自然环境中成长,因此无法完全反映真实世界中哺乳动物的病理学和生理学特征,希望通过“真实世界动物模型研发及转化平台建设项目”这一募投项目,创制出更加贴近真实世界的小鼠模型。

但是,真实世界动物模型构建仍然属于前沿课题,研发难度较高,且临床应用场景并不完全明确,因此也有研发失败的风险。

 

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